近期，由杜向党带领的病原菌耐药与新兽药创制团队中，硕士生王囡囡、博士生于润浩、于瑞分别在Microbiol Spectr、Antimicrob Agents Chemother、Front Vet Sci等期刊以第一作者相继发表了替加环素耐药研究成果。
替加环素是一种新型合成甘氨酰环素类抗菌药物，其不仅是治疗碳青霉烯耐药肺炎克雷伯氏菌（CRKP）等革兰氏阴性菌重症感染的最后一道防线药物，也是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等革兰氏阳性菌感染的重要一线药物。替加环素于2011年在中国批准上市，填补了我国治疗多重耐药菌感染领域的空白，为应对“超级细菌”提供了重要的药品保障，为MRSA感染的治疗带来了希望。然而，近年来世界范围内陆续检测出替加环素耐药菌株，给临床多重耐药菌感染的治疗带来了新的威胁。在动物养殖业中，由于四环素和替加环素属同一类抗生素，尽管替加环素未在兽医临床批准使用，但伴随着四环素类药物在我国动物养殖业的广泛使用，其选择的对替加环素交叉耐药基因在动物源细菌上不断出现，给人和动物健康带来潜在威胁。
团队自2018年以来先后在CRKP、禽弯曲杆菌上报道了替加环素耐药基因tet(A)变异体、tet(L)变异体（Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1):25；Antimicrob Agents Chemother. 2020 Dec 16;65(1):e01622-20）后，近期，在葡萄球菌中鉴定了两个tet(L) 变异体，分别命名为 tet(L)F58L 和 tet(L)A117V。 tet(L)F58L位于科氏葡萄球菌11-B-312染色体上，并与lsa(E)，lnu(B)，aadE等耐药基因组成一个18720 bp的耐药基因簇中，tet(L)A117V位于溶血葡萄球菌11-B-93中6292 bp的质粒，且该质粒能被电转到金黄色葡萄球菌RN4220中。将两个tet(L)变异体克隆至大肠杆菌-葡萄球菌的穿梭载体pLI50中，并电转至金黄色葡萄球菌RN4220，可使其对替加环素和依拉环素的MIC提高8-16倍。动物 肺炎和败血症模型结果显示，tet(L)A117V的存在减弱了替加环素的体内治疗效果，并可能导致临床治疗失败（Microbiol Spectr. 2021 Dec 8;9(3):e0131021，IF2020=7.171）。
在替加环素耐药大肠杆菌中，tet(X4)耐药基因位于质粒p1919D3-1和p1919D62-1上，两侧含有2∼3个IS1家族元件，可形成1∼3个转位单元（TUs）。通过构建简化的验证试验模型，证明了IS1A可以介导tet(X4)从自杀质粒转座到大肠杆菌染色体中。研究在猪大肠杆菌中首次报道了IS1家族元件可以参与tet(X4)基因的水平转移（Antimicrob Agents Chemother. 2021 Nov 1:AAC0159721. doi: 10.1128/AAC.01597-21. IF2020=5.191）。
在替加环素耐药链球菌SC128中，通过构建不同的携带tet(L)或tet(M)的载体进行转化，研究tet(L)或tet(M)对猪链球菌替加环素敏感性的影响；并同时研究了携带tet(M)变异体的基因岛GISsuSC128的可转移性。证实位于基因岛GISsuSC128的tet(M)，而非tet(L)有助于替加环素敏感性的降低。序列分析鉴定了一个Tet(M)变异体，该变异体可导致猪链球菌SC128对替加环素敏感性降低。携带tet(M)变异体的基因岛GISsuSC128可以发生水平转移（Front Vet Sci. 2021 Aug 19;8:709327. IF2020=3.412）。
上述研究得到了国家自然科学基金、国家特支计划、河南省高校科技创新团队支持计划等项目的支持。
